凍干機干燥前后各個現(xiàn)象總結(jié)

　凍干機由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱、凝結(jié)器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。冷凍干燥簡稱凍干，就是將含水物質(zhì)，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。凍干機起源于19世紀20年代的真空冷凍干燥技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的起伏和徘徊后，在zui后的20年中取得了長足進展。進入21世紀，真空凍干技術(shù)憑借其它干燥方法*的優(yōu)點，越來越受到人們的青睞，除了在醫(yī)藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質(zhì)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用外，其應(yīng)用規(guī)模和領(lǐng)域還在不斷擴大中。為此，真空冷凍干燥必將成為21世紀的重要應(yīng)用技術(shù)。
　　
　　1噴瓶現(xiàn)象
　　
　　噴瓶是影響凍干制劑外觀質(zhì)量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個方面，藥液中的氣泡、預(yù)凍、干燥速率。
　　
　　制品在分裝過程中，當灌裝機溶液分注入瓶中時，由于液體流速較快，形成一定量的氣泡存在于瓶內(nèi)液體中，此時應(yīng)將裝瓶液體放置一定時間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結(jié)在制品內(nèi)部，當升華過程抽真空減壓時，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上。凍結(jié)過程預(yù)凍溫度不夠低或保持時間不夠長，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時，溶液的溫度至共晶點時，溶液和水同時結(jié)晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。應(yīng)嚴格控制預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度比共晶點溫度要低15攝氏度保持2~3h，就可以保證凍實。
　　
　　升溫過快造成制品上下溫差過大，下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這樣就造成制品上不均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀，下部則呈硬結(jié)和不規(guī)則的空穴，嚴重時可造成產(chǎn)品報廢。因此應(yīng)該嚴格控制升華干燥階段特別是在共晶點附近的升溫速率，均勻且不宜過快。
　　
　　2結(jié)晶
　　
　　凍干機在預(yù)先冷卻時箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于隔板上，產(chǎn)品進箱時，霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結(jié)晶中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。產(chǎn)品預(yù)先加塞或加蓋，或者產(chǎn)品進箱后再開機預(yù)凍。zui近可能在研究全自動凍干機，實現(xiàn)凍干后自動壓塞，同時期待著此設(shè)備能夠解決不提前半壓塞，解決結(jié)晶問題。
　　
　　3掉底
　　
　　掉底發(fā)生在預(yù)凍抽空階段，一般是未凍實的液體于真空下快速蒸發(fā)，沸騰放熱時發(fā)生。放熱時產(chǎn)品本身溫度急降，達到共晶點溫度，于瓶底接觸的擱板層并沒有以上蒸發(fā)冷凍特性，玻瓶承*短時間的如此大的溫度。所以預(yù)凍階段要凍實。
　　
　　4破瓶
　　
　　玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍干曲線上體現(xiàn)的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃，既縮短了凍干周期，也解決了破瓶和脫底現(xiàn)象。當然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有凍干機性能有關(guān)。
　　
　　5產(chǎn)品上升
　　
　　與真空度有關(guān)，升華過程中，泵組真空度很大時，突然大開大蝶閥，箱內(nèi)真空度會大幅上升，從而導(dǎo)致產(chǎn)品上升，在操作過程中先慢慢打開大蝶閥，再開羅茨泵。
　　
　　6分層
　　
　　在升華過程中，停機10min以上或干燥箱漏氣會導(dǎo)致分層，產(chǎn)品進箱時減檢查密封條有沒有老化，在四周涂上真空脂。停電或斷電后應(yīng)立即關(guān)閉真空閥碟，讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài)。
　　
　　7產(chǎn)品外觀
　　
　　產(chǎn)品外觀良好表現(xiàn)在顏色均勻、孔隙致密、保持凍干前體積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結(jié)構(gòu)。有時產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好，出箱不久就萎縮了，或出現(xiàn)空洞、碎塊。主要因為產(chǎn)品干燥不*，還殘存冰晶、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點以上，冰融化成水，水被周圍的已干物質(zhì)吸收，產(chǎn)生空洞萎縮現(xiàn)象。干燥不*就是干燥時間不夠長或溫度太低，或兩者都有；要不然就是凍結(jié)速率太快、晶粒太細，使升華速率變慢；或者凍結(jié)不*；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生萎縮，可采用充氮氣方法。
　　
　　產(chǎn)品出箱時是間隙很大的骨架結(jié)構(gòu)，甚至是絨毛狀結(jié)構(gòu)，出箱后絨毛狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)很快消散。原因是產(chǎn)品配方中所含的固體物質(zhì)少，凍結(jié)時自由水結(jié)成冰，所占體積大，升華后形成的空隙也很大，可有用的成分在升華時隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質(zhì)，一遇空氣會吸水蒸氣而消失，應(yīng)加入適量填充劑來解決。
　　
　　產(chǎn)品出箱時，出現(xiàn)泡坑、干縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結(jié)溫度過高，或時間太短，產(chǎn)品為*凍結(jié)；或干燥階段溫度過高，壓力過大。使部分產(chǎn)品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡；熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮，就會萎縮；部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化，將會使已干物體熔化而成空洞塌陷。因此一定要凍實，升華不能超過產(chǎn)品的共晶點溫度和崩解溫度。產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由于分裝后擱置時間過長，溶液中部分物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀。
　　
　　產(chǎn)品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在10~15%之間，小于5%的要加賦形劑，濃度太高的話應(yīng)控制厚度，一般在10~15mm。若溶液濃度大于30%但是，則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結(jié)的表面zui先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易萎縮，干燥的成品機械強度過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開始凍結(jié)時降溫速度快，使制品形成細結(jié)晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結(jié)速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻。措施：合理設(shè)計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應(yīng)控制在每小時降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應(yīng)低于共熔點，升溫不宜快，控制在每小時5℃左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會導(dǎo)致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結(jié)塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。
　　
　　8水分（含水率）
　　
　　含水率在上面水分控制中提到，這里就不再說明。
　　
　　9其他問題
　　
　　有時我們的產(chǎn)品在凍后還會發(fā)生回溶、澄明度不好、生物物質(zhì)失活、含量不均勻或偏低、復(fù)溶不溶性微粒不合格等。
　　
　　復(fù)溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用，清洗未能清洗表面顆粒；或壓塞產(chǎn)生微粒等，要選擇光滑的膠塞，減輕靜電吸附作用。